Fentanylanaloger

Fentanyl er et narkotikaregulert opioid som ble oppdaget i 1959 av den belgiske kjemikeren Paul Janssen. Det antas å være mellom 50 og 100 ganger så sterkt som morfin med høy grad av selektivitet for μ-opioidreseptorene. Det har et bredere terapeutisk vindu enn morfin, hvilket betyr at forskjellen mellom en adekvat smertedempende dose og en dødelig dose er større. Samtidig er det mer fettløselig og opptas raskere i hjernen, og ved injisering kan det i sjeldne tilfeller føre til livstruende pustesvikt som følge av akutt stivhet i brystkassen.

Fentanyl er et grundig studert legemiddel som i dag brukes på sykehus i hele verden til smertelindring. Det har imidlertid en molekylstruktur som egner seg godt til utvikling av nye stoffer, og en rekke mindre studerte fentanylanaloger er i dag utbredt på det illegale opioidmarkedet i Europa og Nord-Amerika. Her følger en liste over noen av dem og deres antatte styrke sammenliknet med morfin:

Acetylfentanyl: 10-30x
Butyrylfentanyl: 7-25x
Furanylfentanyl: Ukjent
Syklopropylfentanyl: 50-100x
Acrylfentanyl: >100x
Okfentanyl: 100x
α-metylfentanyl: 600x
3-metylfentanyl: 400-6000x
Karfentanil 10 000x

(Disse styrkesammenlikningene må tolkes med stor varsomhet, da forskningsgrunnlaget er begrenset, og de ulike effektene – som smertedemping, respirasjonsdemping, sedasjon og rusfølelse – ikke nødvendigvis følger hverandre på samme måte ved doseøkning eller -reduksjon som ved bruk av morfin. Forholdstallene vil dermed kunne bli svært ulike avhengig av hvilken av disse effektene som vektlegges.)

Selv om fentanylanalogene ofte har visse fellestrekk med fentanyl i effektprofil, er det verdt å merke seg at forskjellene dem imellom handler om mer enn bare styrke. Én spesielt viktig forskjell er at det terapeutiske vinduet, altså forholdet mellom en effektivt smertestillende dose og en dødelig dose, kan variere betydelig. For eksempel anslås det at det terapeutiske vinduet ved bruk av acetylfentanyl er 23 ganger smalere enn ved bruk av fentanyl og 3 ganger smalere enn ved bruk av morfin. Slike forskjeller har stor betydning for analogenes relative dødelighet, men er foreløpig ikke kartlagt for mange analoger.

Benzimidazolopioider

Benzimidazolopioider, også kalt nitazenopioider eller nitazenanaloger, er en gruppe potente syntetiske opioider som ble syntetisert på 50-tallet av det sveitsiske legemiddelselskapet CIBA. De ble utforsket som alternativ til morfin, men ble forkastet da de hadde et smalere terapeutisk vindu og minst like stort avhengighetspotensial.

Benzimidazolopioider dukket tilsynelatende opp på det illegale markedet først i 2019, antakelig som en konsekvens av at mange fentanylanaloger var blitt regulert som narkotika internasjonalt.

De ulike benzimidazolopioidene har til dels ulik effektprofil og svært ulik styrke. Nedenfor følger en oversikt over noen ulike kjente benzimidazolopioider og deres styrke sammenliknet med morfin:

Flunitazen og metodesnitazen: 1x
Nitazen: 2x
Klonitazen: 3x
Butonitazen: 5x
Menitazen: 10x
Etazen: 70x
Metonitazen: 100x
Protonitazen: 200x
Isotonitazen: 500x
Etonitazen, etonitazepyn, n-desetylisotonitazen: 1000x

(Disse styrkesammenlikningene må tolkes med stor varsomhet, da forskningsgrunnlaget er begrenset, og de ulike effektene – som smertedemping, respirasjonsdemping, sedasjon og rusfølelse – ikke nødvendigvis følger hverandre på samme måte ved doseøkning eller -reduksjon som ved bruk av morfin. Forholdstallene vil dermed kunne bli svært ulike avhengig av hvilken av disse effektene som vektlegges.)

De ulike benzimidazolopioidene har ikke bare ulik styrkegrad, men også til dels ulik effektprofil. Mens en rekke av de mer potente benzimidazolopioidene er sterkt respirasjonsdempende, er enkelte av de mindre potente mindre respirasjonsdempende, selv ved sammenliknbare doser. Samme grad av variabilitet ses tilsynelatende for toleranse, som i liten grad utvikles for visse benzimidazolopioider, men utvikles svært raskt og i betydelig grad for andre.

I tillegg virker inntaksmåten å ha betydning for effektprofilen til enkelte benzimidazolopioider. Mens en rekke benzimidazolopioider er respirasjonsdempende ved alle utprøvde inntaksmåter, tyder eldre kliniske forsøk på at klonitazen er respirasjonsdempende i smertedempende doser når det injiseres intravenøst, men ikke når det injiseres subkutant eller intramuskulært. Bildet kompliseres også ytterligere av at biotilgjengeligheten ved ulike inntaksmåter kan variere betydelig fra ett benzomidazolopioid til et annet.

Siden styrkeangivelsene i litteraturen er svært omtrentlige, og effektforskjellene ikke er grundig kartlagt, er det tilnærmet umulig å gi forsvarlige råd for hvordan de ulike benzimidazolopioidene bør doseres, eller hvor mye dosene bør justeres ved enten endring av inntaksmåten, eller etter midlertidige opphold i regelmessig bruk.

Mye tyder på at noen benzimidazolopioider har en enda sterkere respirasjonsdempende effekt enn fentanyl. I én studie gjort på kaniner, forårsaket n-desetylisotonitazen (som både er en aktiv metabolitt av isotonitazen og selges som ferdig syntetisert rusmiddel) kraftigere og mer langvarig respirasjonsdemping ved sammenliknbare doser. Dette tilsier i så fall høyere risiko for død eller hjerneskade ved overdoser.

Benzimidazolopioider blir i dag ofte solgt som andre opioider på det illegale markedet, og falske oksykodontabletter med innhold av protonitazen og metonitazen ble beslaglagt i Nord-Europa i 2022 og 2023. Dessverre finnes det foreløpig ingen tilsvarende immunologiske hurtigtester for benzimidazolopioider som for fentanyl og fentanylanaloger. Ønsker noen å utelukke at tabletter, pulver eller væske inneholder et potent benzimidazolopioid i en virksom mengde, må de derfor oppsøke en rusmiddelanalysetjeneste som benytter massespektrometri i kombinasjon med gass- eller væskekromatografi.

Brorfin

Brorfin regnes noen ganger som et benzomidazolopioid, men omtales i litteraturen vanligvis som en egen opioidtype. Det ble opprinnelig syntetisert av Paul Janssen i 1969, men dukket opp på det illegale markedet først i 2019, rundt samme tid som benzimidazolopioidene.

Brorfin anslås å være sterkere enn morfin, men styrkeforholdet er hittil ikke kvantifisert i kontrollerte forsøk. Ifølge Verdens helseorganisasjon (WHO) er styrken blitt anslått av brukerne til å være mellom 3-5 ganger så sterkt og 10 ganger så sterkt som morfin, avhengig av hvilken inntaksmåte som benyttes.

Brorfin har i likhet med benzimidazolopioidene høy grad av selektivitet for μ-opioidreseptorene, men er mer selektivt for G-proteinsignalering. Det spekuleres i at en slik selektivitet kan virke beskyttende mot respirasjonsdemping ved overdose, men brorfin har likevel vært involvert i mange overdosedødsfall.

U-47700

Det syntetiske opioidet U-47700 ble utviklet av det amerikanske legemiddelfirmaet Upjohn og patentert i 1976. Det dukket opp på det illegale markedet i 2014. Det selges i dag både i tablettform og som pulver, og pulveret har ofte en karakteristisk rosa farge som skyldes urenheter fra syntesen. (Derav gatenavnet "pink" i enkelte land.)

U-47700 har også høy grad av selektivitet for μ-opioidreseptorene og antas å være mellom 7,5 og 10 ganger så potent som morfin. Den øvrige effektprofilen er imidlertid ikke kartlagt, da det ikke er gjort forskning med menneskelige forsøkssubjekter.

U-47700 har flere analoger som også er aktive ved μ-opioidreseptorene:

isopropyl-U-47700
3,4-metylendioksy-U-47700
U-47109
U-47931E
U-48520
U-49900
U-77891

Disse analogene er svært lite studert og har forekommet langt sjeldnere på det illegale markedet enn U-47700. De er også tilsynelatende mindre potente. I tillegg finnes analogene U-50488, U-51754 og U-62066, som er selektive agonister ved κ-opioidreseptorene. Disse er trolig lite aktuelle å bruke som rusmidler for de fleste opioidbrukere, ettersom de sannsynligvis har en dysforisk rusvirkning.